Τα τελευταία χρόνια, άφθονες μελέτες έχουν δείξει ότι οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωρική μετφορμίνη παρουσιάζουν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Εν τω μεταξύ, σε σύγκριση με την ινσουλίνη και τις σουλφονυλουρίες για τη διαχείριση του διαβήτη, η υδροχλωρική μετφορμίνη σχετίζεται με μειωμένη{1}}ειδική θνησιμότητα από καρκίνο. Για ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα σταδίου IV με επιπλοκές με διαβήτη που λαμβάνουν υδροχλωρική μετφορμίνη επιτυγχάνουν σημαντικά βελτιωμένα ποσοστά επιβίωσης.
Τότε, μπορούν οι μη-ασθενείς με διαβήτη με καρκίνο να λάβουν υδροχλωρική μετφορμίνη για να καθυστερήσουν τη στοχευμένη αντίσταση στα φάρμακα και να παρατείνουν την εξέλιξη-την ελεύθερη επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS); Μια σειρά από ερευνητικά δεδομένα για την υδροχλωρική μετφορμίνη παρουσιάστηκαν στη φετινή ετήσια συνάντηση της ASCO. ας αναλύσουμε λεπτομερώς τα αποτελέσματα της δοκιμής.
1. Ο συνδυασμός υδροχλωρικής μετφορμίνης και γεφιτινίμπης αποτυγχάνει να βελτιώσει το PFS ή το OS στη θεραπεία-Αφελείς προχωρημένοι μη-Ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) χωρίς διαβήτη
Η προκλινική έρευνα δείχνει ότιυδροχλωρική μετφορμίνημπορεί να ευαισθητοποιήσει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα των EGFR-TKIs, ωστόσο δεν υπάρχει ισχυρή επικύρωση κλινικών δοκιμών. Σε αυτό το πλαίσιο, ερευνητές από το Νοσοκομείο Daping διεξήγαγαν μια πολυκεντρική, διπλά{3}}τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο- κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, τα ευρήματα της οποίας παρουσιάστηκαν στην ASCO 2019.
Συνολικά 224 ασθενείς με NSCLC σταδίου IIIB/IV που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και έφεραν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης στον EGFR-και χωρίστηκαν τυχαία σε δύο σκέλη: ο πειραματικός βραχίονας έλαβε από του στόματος gefitinib 250 mg μία φορά την ημέρα συν από του στόματος υδροχλωρική μετφορμίνη 500 mg μία φορά την εβδομάδα, ενώ ο μάρτυρας έλαβε placebo. Μετά από δύο εβδομάδες, η δόση της μετφορμίνης τιτλοποιήθηκε στα 1000 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό PFS 1 έτους. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν PFS, OS, ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) και προφίλ ασφάλειας.
Τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο κοορτών. Τα αποτελέσματα της δοκιμής έδειξαν ότι το ποσοστό PFS 1 έτους ήταν 41,2% στο πειραματικό σκέλος έναντι 42,9% στο σκέλος ελέγχου, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά (P=0.6268). Η προσθήκη υδροχλωρικής μετφορμίνης δεν έδωσε βελτιώσεις στο διάμεσο PFS (10,3 μήνες έναντι. 11.4 μηνών), στο διάμεσο OS (22,0 μήνες έναντι. 27.5 μήνες) ή στο ORR (66,0% έναντι. 66.7%). Δεν παρατηρήθηκαν οφέλη επιβίωσης που να συνδέονται με τη συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη σε όλες τις αναλύσεις υποομάδας. Η συχνότητα της διάρροιας ήταν υψηλότερη στην πειραματική ομάδα (78,38% έναντι. 43.24%), ενώ άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των σκελών.
Συνεπώς, οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ταυτόχρονη υδροχλωρική μετφορμίνη δεν βελτιώνει τα κλινικά αποτελέσματα για μη-διαβητικούς προχωρημένους ασθενείς με ΜΜΚΠ με ευαισθητοποιητικές μεταλλάξεις EGFR-που λαμβάνουν θεραπεία με EGFR-TKI.
2. Η υδροχλωρική μετφορμίνη σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία δεν προσφέρει κανένα όφελος επιβίωσης
Με επικεφαλής τον καθηγητή Θεόδωρο Τσακιρίδη από το Juravinski Cancer Centre του Καναδά, η δοκιμή φάσης II NRG-LU001 αξιολόγησε εάν η υδροχλωρική μετφορμίνη θα μπορούσε να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της οριστικής ταυτόχρονης χημειοακτινοθεραπείας σε μη-διαβητικούς ασθενείς με μη εξαιρέσιμο στάδιο NSCA III/IBII.
Μεταξύ Απριλίου 2014 και Δεκεμβρίου 2016, τυχαιοποιήθηκαν 170 επιλέξιμοι ασθενείς σε αναλογία 1:1. Το σκέλος ελέγχου έλαβε καρβοπλατίνη συν πακλιταξέλη ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία θώρακα (60 Gy), ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία ενοποίησης με καρβοπλατίνη-πακλιταξέλης. Το πειραματικό σκέλος υιοθέτησε το ίδιο σχήμα χημειοακτινοθεραπείας συν ημερήσια υδροχλωρική μετφορμίνη 2000 mg καθ' όλη τη διάρκεια των κύκλων χημειοθεραπείας.
Τα δεδομένα της δοκιμής αποκάλυψαν ποσοστά PFS 1 έτους και 2 ετών 60,4% και 40,1% στην ομάδα ελέγχου, έναντι 51,3% και 34,5% στην ομάδα μετφορμίνης, χωρίς στατιστικό διαχωρισμό. Τα ποσοστά λειτουργικού συστήματος 2 ετών ήταν σχεδόν τα ίδια μεταξύ των ομάδων: 65,4% (έλεγχος) έναντι . 64.9% (μετφορμίνη).
Παρά την αποδεκτή ανεκτικότητα της μετφορμίνης όταν συνδυάστηκε με οριστική ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ, η υδροχλωρική μετφορμίνη απέτυχε να παρατείνει το PFS ή το OS, ούτε άλλαξε τα ποσοστά τοπικής υποτροπής ή απομακρυσμένης μετάστασης.
3. Η υδροχλωρική μετφορμίνη δεν προσφέρει κλινικό όφελος σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη
Η δοκιμή TAXOMET, μια προοπτική πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ, συνέκρινε τη docetaxel συν υδροχλωρική μετφορμίνη έναντι της docetaxel συν εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ανθεκτικό στον μεταστατικό ευνουχισμό- καρκίνο του προστάτη (mCRPC). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό απόκρισης PSA (Μεγαλύτερο ή ίσο με 50% μείωση του PSA). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν ORR, PFS, OS, ασφάλεια μετφορμίνης και ποιότητα ζωής (QoL). Ενενήντα-εννέα ασθενείς προσλήφθηκαν συνολικά. Δεν εντοπίστηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων: το ποσοστό απόκρισης PSA έφτασε το 72% και το ORR 28% και στα δύο σκέλη. Ο κλινικός/βιολογικός διάμεσος PFS ήταν 7,3 μήνες (σκέλος μετφορμίνης) έναντι 5,8 μηνών (σκέλος εικονικού φαρμάκου, P=0.848) και το διάμεσο OS ήταν 24,2 μήνες έναντι{13}} μήνες (Ρ=0.53). Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η διάρροια έδειξε μια αριθμητική τάση προς υψηλότερη συχνότητα στην κοόρτη της μετφορμίνης (70% έναντι. 50%, P=0.072), με λίγα επεισόδια βαθμού 3-4 να αναφέρονται. Όλες οι άλλες τοξικότητες ήταν ισοδύναμες μεταξύ των ομάδων. Οι βαθμολογίες QLQ-Οι βαθμολογίες C30 που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν έδειξαν διαφορές στην ποιότητα ζωής. Η δοκιμή TAXOMET επιβεβαίωσε ότι η προσθήκη υδροχλωρικής μετφορμίνης δεν παράγει απτά κλινικά οφέλη για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Περιεκτική Περίληψη & Συμπληρωματική Συζήτηση
Συλλογικά, οι παραπάνω δοκιμές υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με διαβήτη με καρκίνο μπορεί να ωφεληθούν από τη μετφορμίνη σε συνδυασμό με στοχευμένους παράγοντες, καθώς πολυάριθμες μελέτες έχουν επικυρώσει την αντικαρκινική της δράση σε αυτόν τον πληθυσμό. Ωστόσο, σταθερά στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι μη-ασθενείς με διαβήτη με καρκίνο δεν μπορούν να αντλήσουν κέρδη επιβίωσης από μονοθεραπεία ή συνδυαστικά σχήματα με μετφορμίνη.
Συγκεκριμένα, αν και οι προαναφερθείσες δοκιμές αναιρούν τα θεραπευτικά οφέλη τουυδροχλωρική μετφορμίνηγια μη-διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο, η εκτεταμένη έρευνα συνεχίζεται για την εξερεύνηση των αντι-νεοπλασματικών μηχανισμών του. Για παράδειγμα, μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ επικύρωσε ορισμένη αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της υδροχλωρικής μετφορμίνης σε μη-διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Η μετφορμίνη σε συνδυασμό με την αίμη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των τριπλών-αρνητικών καρκινικών κυττάρων του μαστού. Η μετφορμίνη υποβαθμίζει το PD-L1 για να αντιστρέψει την ανοσοκαταστολή που προκαλείται από τον όγκο-και να ενισχύσει τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις.
Μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη στη Σχολή Στοματολογίας της Δυτικής Κίνας του Πανεπιστημίου Σιτσουάν ανακάλυψε περαιτέρω ότι η υδροχλωρική μετφορμίνη εξαλείφει τις ιδιότητες των βλαστοκυττάρων του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου{0}}και εμποδίζει τον κακοήθη μετασχηματισμό τους.
Συμπερασματικά, άφθονη μηχανιστική έρευνα σχετικά με τις αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης έχει προκύψει τα τελευταία χρόνια, ωστόσο τα ενοποιημένα κλινικά μεταφραστικά συμπεράσματα παραμένουν αδιευκρίνιστα. Επομένως, η κλινική φαρμακευτική αγωγή πρέπει να δίνει προτεραιότητα στην εξατομικευμένη διαχείριση ασθενών, ειδικά όταν χορηγούνται φάρμακα που χαρακτηρίζονται ως «θαυματουργά φάρμακα».
